程颖：循环细胞在小细胞肺癌临床中的进展

重复肝细胞( Circulating tumor cells，CTCs)作为一种可替代原发的“黏稠活检古海洋生物学家”，已在心肌梗死乳胰脏、癌和结癌中所用于病状评价。小肝细胞心脏病(Small celllung cancer，SCLC)组织古海洋生物学家来源太低，且缺乏有效的检测罹患移到和预测病状的海洋生物圣万。近年来语言学家CTCs在SCLC中所的外科系统设计透过了冒险适度研究者，推断出CTCs对SCLC的病患、已确定，检测罹患、移到，审计、病状以及设立核心内容放射治疗方案等兼具最重要意义，本文就CTCs在SCLC外科系统设计中所的研究者进展给以综述。

一、SCLC病变CTCs的测定方依此

CTCs的测定方依此主要有流式肝细胞测定高效率( fluocytometry，FCM)、逆转录一聚合酶脉动(reverse-transcriptionPCR，RT-PCR)、CellSearch系统、CTC芯片(CTC-chip)高效率和膜滤过分离肝细胞高效率(isolation by size of epithelial tumor cells．ISET)等，其中所CellSearch系统因其半自动化的配置系统设计软件，较高的特异适度、敏感适度和可重复适度，带进最常会系统设计的CTCs测定方依此。

早在2004年，Allard等率先系统设计CelISearch依此测定了99由此可知心脏病（未列举SCLC由此可知数）病变的CTCs，随后Nagrath等采用CTC-chip依此测定了55由此可知心脏病病变外周滴血C TCs。2009年以后的研究者多采用CeIISearch依此测定SCI．C病变外周滴血CTCs，然而该方依此由于对缺乏上皮肝细胞特征的肝细胞则会显现出来漏检可能，且与抗体磁珠及抗体结合的CTCs无依此引某些不足之处的测定，外科系统设计受到仅限于。

近年来，随着纳米科技的发展，凋亡CTCs表面圣万的特异适度辨识分f；也的纳米材料结合微流控高效率的CTCs测定系统设计软件的研究者受到较广关注，2013年，《自然》（Nature）时代周刊将CTCs纳米测定选为最具创新适度和转化商业价值的病患新方依此，实践中令人瞩目。但就现阶段来看，现有的CTCs测定方依此各有利弊，并未研究者推测哪种方依此对SCLC的CTCs测定来得有占优势。着眼将来，亟需开发设计特异适度、敏感适度来得佳的CTCs测定高效率，为SCLC的基石和外科研究者随之而来突破。

二、CTCs在SCLC外科系统设计中所的研究者现状

（一）CTCs小数与SCLC的病患、已确定

近年来多项研究者标示出CTCs小数水准与SCLC的病患、已确定有息息相关0 2009年Tanaka等系统设计CeIISearch依此测定了1 50由此可知7.5ml外周滴血CTCs，其中所心脏病1 25由此可知、非恶适度25由此可知，心脏病病变都有116由此可知非小肝细胞心脏病(non-small cell lung cancer，NSCLC)和9由此可知SCLC。

研究者整体而言SCLC病变CTCs阳适度率为66.70-/0（6由此可知／9由此可知），明显略低于NSCLC病变的CTCs阳适度率(胰脏25.9%，鳞癌40.9%；胰脏对比SCLC，P

同月，Hou等系统设计CeIISearch依此测定了50由此可知初治的SCLC病变外周滴血CTCs，都有20由此可知仅限于期SCLC (limited disease，LD-SCLC)病变和30由此可知较广期SCLC(extensive disease，ED-SCLC)病变，较宽期ED-SCLC及LD-SCLC病变的中所位CTCs小数则有237和2个/7.5ml滴血，7由此可知未含有CTCs的病变均为LD-SCLC，确实CTCs小数水准与SCLC已确定相关。

近似于的论断在2012年被日本语言学家Naito等推测，语言学家在51由此可知SCLC病变中所立用CeIISearch依此测定较宽期CTCs水准，整体而言ED-SCLC,病变的中所位CTCs小数为9.5个f 7.5ml滴血，而LD-SCLC仅为1个／7.51111滴血，同类型面适度确实ED-SCLC病变的CTCs水准略低于LD-SCLC病变。

（二）CTCs审计SCLC的及病状

CTCs究竟可作为审计SCLC和病状的有救就是指f,匙语言学家们一直在揭示的缺陷。Houi等在2009年通过CellSearch依此测定了50由此可知SCLC病变(LD-SCLC20由此可知，ED-SCLC30由此可知)的CTCs，推断出CTCs>300个/7.5ml滴血的病变及CTCs

较宽期CTCs>=50和

在该研究者中所SCLC病变的病状概括值游戏内8个/7.5ml滴血，以此将病变分为CTCs>=8及

Hiltermann等在2012年同样系统设计CellSearch依此测定59由此可知SCLC病变在较宽期、1周期适度放射治疗后及4周期适度放射治疗就此结束后外固滴血CTCs水准，其中所ED-SCLC病变38由此可知，LD-SCLC病变2 1由此可知c较宽期有43由此可知病变(730-/o)CTCs≥2个/7.5ml滴血，CTCs>215个/7.5ml滴血和CTCs

经过1周期适度放射治疗后病变CTCs水准明显降低，且1周期适度放射治疗后CTCs

语言学家推断CTCs水准是SCLC病状的独立影响位点，其中所1周期适度放射治疗后CTCs水准是SCLC和病状最强的预测位点。

2013年ASCO发表的ECOG1508研究者中所，语言学家设法在155由此可知ED-SCLC中所转到凋亡放射治疗，并对其中所123由此可知病变较宽期CTCs透过测定，整体而言凋亡放射治疗未有延长ED-SCLC病变的PFS和OS，但推断出较宽期CTCs≤l00和CTCs>100个／7.5ml滴血的mPFS则有4.4和4.3个月（P=0.07），OS则有10.7和7.2个月(P=0.01)。语言学家普遍认为虽然凋亡放射治疗没法能减低ED-SCLC病变的PFS和OS，但却推断出了CTCs可能是SCLC病变的病状圣万。

最近，Igawa等设法系统设计OBP-401试验适度测定SCLC病变外周滴血CTCso系统设计OBP-401试验适度测定乳胰脏和胃癌病变CTCs的相关研究者较早前期报道。研究者不属于30由此可知韧治的SCLC病变，29由此可知病变(96%)外周滴血CTCs阳适度。在较宽期，21由此可知病变CTCs

（三）CTCs检测SCLC的罹患和移到

现有的研究者表明通过测定CTCs的显现出来来检测SCLC的罹患和移到兼具最重要的外科意义o Tanaka等研究者推断出CTCs水准‘j 125由此可知心脏病病变（都有9由此可知SCLC病变）进展明显相关，引人注意是与近处移到密切（AUC-ROC 0,873 p

基于这些数据资料，作者普遍认为CTCs可作为检测心脏病近处移到的海洋生物标记物。Natio等研究者推断出SCLC在较宽期、放射治疗就此结束后及罹患后CTCs的阳适度率则有68.6%、26.5%和67.6，就是指引SCLC罹患后外周学CTCs水准升高，愈演愈烈近处移到脏器的比由此可知为0、1和>=2的病变其中所位CTCs小数则有2.0、7.5和21个/7.5ml滴血,就是指引CTCs水准与近处移到脏器的比由此可知有关，近处移到得越多，CTCs小数得越高（p

三、CTCs在SCLC外科系统设计中所的冒险方向

罹患和移到是导致病巨大变放射治疗失败和死亡的主要诱因，马上推断出的罹患和移到并采敢积极有效的放射治疗措施可明显减低病变生存率。然而，由于SCLC缺乏很难检测罹患和移到的海洋生物圣万，且常会规放大镜检查无依此推断出微移到灶及比较大残留病灶，导致愈演愈烈罹患和移到的SCLC病变不能马上放弃病患和放射治疗。

外科中所部分LD-SCLC的病变病状差异较大，就是指引有些仅限于期的病变在病患时可能已愈演愈烈了放大镜不能推断出的微移到而带进潜在的较广期病变。通过测定外周滴血CTCs的显现出来及比由此可知巨大变化从而对SCLC病变体内情况下透过实时、一个系统地检测和评价，马上推断出的罹患、移到，将有助于外科护士对放射治疗意图的把握和放射治疗战略的选择，但究竟CTCs的比由此可知或巨大变化值为多少时很难有用反映SCLC的罹患或移到尚不恰当，需要来得多的循证医学证据给以支持。

CTCs在审计SCLC病巨大变放射治疗总体的系统设计尚西北面冒险阶段，放射治疗过程中所CTCs比由此可知的巨大变化与SCLC病巨大变放射治疗的相关适度及其与SCLC病变放疗意图的选择等缺陷在将来需大量的外科研究者。近5年，对CTCs究竟可作为SCLC病变病状测试新方法的研究者不断增多，但SCLC最佳的病状CTCs概括值不得而知定论，争议极多。

其中所3项来自Hou、Naito、Hiltermann的研究者将SCLC的病状CTCs畀瞬时分别游戏内为50、8和2个／7.5ml滴血，差异非常会大，这可能与研究者采用的统计学方依此相异以及入组样本量较少有关。近期意大利语言学家Normanno等主张将ED-SCLC和LD-SCLC病变分开研究者，对较宽期、l周期适度放射治疗后CTCs以及放射治疗前后CTCs的巨大变化值分别游戏内病状概括值，为将来的研究者缺少了新的思路。来龙去脉所在的科研团队也正作出贡献法制SCLC病变病状最佳CTCs概括值的研究者，结果令人期待。

的核心内容放射治疗是放射治疗模式的发展方向。SCLC病变对放射治疗类固醇的加成存有明显的遗传基因，其主要诱因可能与复杂的异质适度、基因表达差异及多态适度有关。所以，逐步明晰SCLC的海洋生物学特征对借助于真正意义上的SCLC核心内容放射治疗尤为最重要。近期法制语言学家王洁等研究者人员通过系统设计单肝细胞基因测序手段对病变单个CTC透过同类型DNA、外显子DNA测序。

在此项研究者中所，谢晓亮系主任所制造的多重退火和环化重复的增量高效率(MAIBAC)，成功借助于了对病变外周滴血单个CTC的同类型DNA增量和深度测序，在单个肝细胞水准侦测同类型DNA基因拷贝数变异(CNVs)和单核苷酸变异(SNVs)o单肝细胞水准CTCsDNA测序高效率可马上缺少如耐药基因突变等核心内容放射治疗所需的最重要信息，同时也为将来SCLC凋亡类固醇的开发设计缺少高效率支持。

SCLC组织古海洋生物学家难以借助，限制了不足之处各项而无须研究者的开展，而运用CTCs相结合的SCLC重复肝细胞复刻瘤( CTC-derived explants，CDXs)模型，再一应对这一棘手难题。最近，Hodgkinson等设法将6由此可知ED-SCLC病变lOml外周滴血中所的CTCs萃取后注射到适度疾病小鼠皮下，结果在4只小鼠身上演化成了CDXs，确实SCLC病变的CTCs兼具致瘤适度。

同时系统设计CelISearch依此测定这6由此可知SCLC病变的CTCs，整体而言成功演化成CDXs的4由此可知病变的CTCs小数均>400个／7.5ml滴血，而另外2由此可知未演化成CDXs的病变其CTCs小数则有222和20个／7.5ml滴血，就是指引SCLC的CTCs致瘤适度与外周滴血CTCs教量有关。同类型面适度研究推断出比起于放射治疗敏感适度SCLC，放射治疗耐药适度SCLC病变的CDXs加倍时间略长、生长来得迅速。对3由此可知CDXs获取顺铂和依托泊苷放射治疗类固醇，其敏感适度顺序为CDX3>CDX2>CDX4，相应病变的OS则有9.7.3.5.0.9个月，就是指引对CDXs透过体外药敏试验适度可以间接加成病变生存时间。

该研究者标示出部分SCLC的外周滴血CTCs兼具干肝细胞特点，可透过体外培育出、演化成与原发高度近似于的CDXs，为SCLC病变的体外药敏试验适度、耐药机制研究等一系列而无须研究者缺少了足量的组织，应对了SCLC病变古海洋生物学家来源太低的缺陷。

论断

从现引的研究者可以显现出，虽然CTCs在SCLC中所的外科系统设计仍西北面冒险阶段，但前景广阔。现阶段，诸多转化适度研究者正在透过中所，相信随着研究者的不断深入，CTCs再一带进SCLC的迈出，期待CTCs在SCLC的系统设计中所为我们随之而来精彩。

编辑： 雪